No contexto das lutas pela Reconquista cristã da Península Ibérica e da formação do reino de Portugal, o rei D. Sancho II (1223-1248) fez uma expressiva doação de terras à Ordem de São João do Hospital de Jerusalém, incluindo as vilas de Amieira, Belver (Gavião) e Crato (1232). Das três, a última a ser fortificada foi a de Amieira, cerca de um século mais tarde, sob o reinado de Afonso IV de Portugal (1325-1357). A edificação do castelo é atribuída ao prior D. Frei Álvaro Gonçalves Pereira, filho bastardo do Prior da Ordem do Hospital em Portugal, bispo D. Gonçalo Pereira, e pai do futuro Condestável, D. Nuno Álvares Pereira. Algumas obras devem ter sido orientadas por um outro filho, D. Pedro Pereira, e não se encontravam concluídas em 1359 conforme se depreende de uma carta régia enviada nesse ano a D. Álvaro, tendo sido concluídas em 1362. Durante a Crise de 1383-1385, o então Prior do Hospital, D. Pedro Pereira, no início de 1384 reconheceu a autoridade de D. Beatriz, filha de D. Fernando, e, como tal, herdeira legítima do trono português. O Castelo da Amieira, juntamente com outros da Ordem, prestou obediência à Rainha, situação modificada poucos meses mais tarde, por influência do Condestável D. Nuno Álvares Pereira, irmão do Prior, tendo este partido para Castela. O único episódio militar em que o castelo esteve envolvido ocorreu em 1440. Tendo D. Leonor, princesa de Aragão, se desentendido com o infante D. Pedro, retirou-se, com a cumplicidade do prior, D. Nuno de Góis, para o Crato, tendo invocado em seu auxílio as forças de Castela, que cercaram a Amieira. Diante dessa insubordinação, D. Pedro determinou a ocupação dos castelos do priorado do Hospital nessa região fronteiriça, ordenando a D. Álvaro Vaz de Almada (conde de Abranches), acometer o Castelo da Amieira. Sem oferecer resistência os castelos renderam-se, o prior do Crato e D. Leonor puseram-se em fuga para Castela e a paz foi restabelecida. O Castelo da Amieira passou para as mãos de Pedro Rodrigues de Castro como alcaide ao final do conflito. Nos séculos seguintes, foram procedidas pequenas obras de modernização sob o reinado de D. João II (1481-1495) e de D. Manuel I (1495-1521), fase em que teria servido como prisão. Data do século XVI a construção de uma capela, sob a invocação de São João Batista (1556).